Az ABO-rendszerben minden ember besorolható az A, AB, az AB vagy a 0-s vércsoport valamelyikébe. Műtéteknél, vérátömlesztésnél, véradásnál és családtervezésnél azonban fontos tényező az úgynevezett Rh-faktor is, ami szintén jelentősen befolyásolhatja, hogy keveredhet-e egymással kétféle vércsoport.
Ahogy az ABO-rendszer, úgy az Rh-faktorok meghatározása is Karl Landsteiner nevéhez fűződik. Hiába sorolta ugyanis négy csoportba a vértípusokat, kiderült, hogy a pusztán erre alapozott elmélet a gyakorlatban nem mindig működik komplikációk nélkül. Kollégájával aztán a negyvenes években állatokon kezdett kísérletezni: rhesusmajom vérét adták be tengerimalacoknak és nyulaknak. Ennek hatására néhány napon belül az állatokban olyan ellenanyagok termelődtek, amelyek kicsapták a majom vörösvérsejtjeit – és az emberek 85%-ánál ugyanez az eredmény jött ki, Landsteiner így kapott egy újabb vérjellemzőt.
Akinél tehát bekövetkezik a kicsapódás, annál a vörösvértestek felszínén jelen van egy bizonyos D-antigén is: az ilyen vércsoportot Rh pozitívnak nevezik (az Rh a rhesusmajom nevéből származik). Akiknél nem lép fel ilyen típusú reakció, azok az Rh negatív csoportba tartoznak. Így máris nyolcféle csoportot kapunk, hiszen bármely „fő” vércsoport Rh-faktora pozitív vagy negatív is lehet. Az Rh-faktort ugyanúgy az öröklődés határozza meg, mint az ABO-csoport valamelyikébe való tartozást.
A fentiekből logikusan következik, hogy Rh+ pozitív típusú ember pozitív és negatív Rh-faktorú vért is gond nélkül kaphat. Egy darabig úgy tűnt, hogy az Rh- vércsoportúak is kaphatnak Rh+ vért, de hamar kiderült, hogy ez miért nem igaz. Ha az Rh- típusú ember először kap Rh+ vért, még nem jelentkezik súlyos reakció, de a szervezet elkezd antitesteket termelni, és ha újra Rh+ vérrel találkozik, már kicsapja az Rh+ vért. Ezzel magyarázható az is, hogy egy Rh- anya gond nélkül életet adhat első, Rh+ pozitív babájának, azonban ha a második gyerek is Rh+, a szervezet már betolakodóként tekint rá és megtámadja a magzat vörösvértestjeit. Szerencsére ma már az első szülés után beadott ellenszérummal ez a kockázat elkerülhető, de épp ezért figyelni kell arra is, hogy az az Rh- negatív nő, aki még teherbe eshet, semmiképp ne kapjon transzfúzió során Rh+ vért.